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摘要

二甲雙胍不僅在糖尿病治療中具有良好的作用，而且由于其抗氧化能力，它作為一種治療炎癥相關疾病的有前景的藥物而受到關注。然而，這種效應的機制基礎仍然難以捉摸。利用斑馬魚體內炎癥模型，我們探索了二甲雙胍對中性粒細胞募集的影響及其潛在機制。我們的數據表明，二甲雙胍降低組蛋白(H3K18)乳酸化，導致活性氧(ROS)的產生減少，中性粒細胞對尾鰭損傷和耳囊泡炎癥的反應減弱。為了研究二甲雙胍通過ROS和H3K18乳酸化調節(jié)中性粒細胞遷移的確切機制，我們精心建立了二甲雙胍誘導的H3K18乳酸化抑制與ROS水平之間的相關性。通過乳酸和ROS恢復的補充實驗，我們的研究結果表明，乳酸和ROS水平的升高顯著促進了斑馬魚的炎癥反應?？偟膩碚f，我們的研究闡明了二甲雙胍通過下調H3K18乳酸化和ROS產生的抗氧化和抗炎作用的先前未被探索的途徑，強調了表觀遺傳調節(jié)在炎癥中的關鍵作用，并指出二甲雙胍在治療炎癥相關疾病方面的潛力。

炎癥是免疫系統(tǒng)對損傷或致病性威脅的先天反應，目的是防止疾病擴散，促進組織修復。中性粒細胞是免疫反應的前線衛(wèi)士，在消除外部威脅方面發(fā)揮著關鍵作用。它們不僅吞噬壞死細胞，抑制免疫細胞的進一步募集，還分泌介質刺激生長和血管生成，同時產生裂解酶和保護酶，加速組織修復。深入了解中性粒細胞介導的炎癥的調節(jié)機制可以為以中性粒細胞異?；罨癁樘卣鞯募膊√峁┬碌闹委熗緩?。

二甲雙胍(Metformin, Met)是一種著名的口服降糖藥，它不僅能降低胰島素抵抗和肝臟葡萄糖的產生，還能調節(jié)免疫反應。它抑制巨噬細胞和淋巴細胞的細胞因子產生并抑制NF-κB信號通路。此外，二甲雙胍促進調節(jié)性T細胞的增殖，這對于調節(jié)過度活躍的免疫反應至關重要。盡管有這些已知的作用，二甲雙胍對中性粒細胞炎癥行為的具體影響尚未得到充分探討。由于斑馬魚在胚胎和幼魚階段表現(xiàn)出的光學透明性，它們是研究先天免疫的理想模型。我們的目標是利用轉基因斑馬魚模型Tg (lyz: EGFP）來利用斑馬魚幼魚的這一優(yōu)勢 。該模型使我們能夠研究二甲雙胍是否影響中性粒細胞向生物體炎癥部位的募集。

二甲雙胍調節(jié)活性氧(ROS)的能力已經確立;它通過抑制線粒體復合體I和活化amp活化的蛋白激酶(AMPK)來抑制ROS的產生，同時增強抗氧化防御。據報道，過量的ROS會誘導中性粒細胞在炎癥部位異常聚集，從而加劇炎癥過程。為了進一步研究二甲雙胍、炎癥和ROS之間的關系，我們計劃使用炎癥誘導的斑馬魚模型進行進一步的實驗。通過監(jiān)測二甲雙胍治療后ROS水平的動態(tài)變化，我們旨在闡明二甲雙胍調節(jié)ROS的具體機制。本研究對二甲雙胍在中性粒細胞遷移和炎癥過程中的作用提供了更全面的了解。這些見解將有助于揭示二甲雙胍的精確免疫調節(jié)機制，有助于闡明相關炎癥性疾病的治療。

二甲雙胍作為治療糖尿病的一線藥物，可能通過其血糖控制機制影響機體糖酵解代謝及糖酵解相關基因。乳酸在糖酵解過程中起著至關重要的作用，作為代謝副產物顯著調節(jié)組蛋白乳酸化水平。組蛋白乳酸化是最近發(fā)現(xiàn)的一種與多種生物過程相關的翻譯修飾，包括腫瘤發(fā)生、神經發(fā)育和炎癥。我們研究了二甲雙胍是否影響組蛋白乳酸化，從而調節(jié)中性粒細胞遷移并影響體內的炎癥和免疫反應。總之，我們的研究采用斑馬魚成像來探索二甲雙胍如何影響中性粒細胞募集。我們首次揭示了組蛋白乳酸化在調節(jié)ROS產生中的作用，從而影響二甲雙胍對中性粒細胞活性的調節(jié)作用。我們的發(fā)現(xiàn)引入了一種新的ROS調控機制，豐富了目前對ROS生物學領域的理解，并擴展了我們對二甲雙胍如何調節(jié)免疫反應的見解。

成年野生型(WT/AB)和轉基因Tg(lyz: EGFP)品系在28.5°C的自動循環(huán)水系統(tǒng)中培養(yǎng)，光照周期為14 h，暗循環(huán)為10 h。系統(tǒng)自動監(jiān)測和調節(jié)水的pH值和鹽離子濃度，使其保持在pH 7.0-7.5，鹽離子濃度約為500 - 550mg /mL。野生型(WT)和轉基因Tg( lyz: EGFP)品系自然交配獲得胚胎。將斑馬魚胚胎置于Hank’s溶液中，溫度28.5℃，pH 6.5-7.5，培養(yǎng)3-5天。N-phenylthiourea (PTU;Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)用于防止幼魚形成色素。我們嚴格遵循安徽農業(yè)大學動物資源中心SYXK(安徽)2016-007的指導方針和規(guī)定。

二甲雙胍(Met) (Aladdin, Shanghai, China)在ddH₂O中溶解，制備原液(10mM)。為了評估Met對斑馬魚發(fā)育的毒性，使用不同濃度的二甲雙胍(0μM, 50μM, 100μM, 400μM和800μM)進行連續(xù)浸泡處理。通過對斑馬魚的孵化率、體長和流動性進行毒性評價后，選擇50μM的Met進行后續(xù)實驗，10μM的濃度處理細胞8h。通過顯微注射將LPS (0.15mg/mL, 50nL) (Sigma, L2630)注射到斑馬魚的耳囊中，建立全身性炎癥模型。LPS (2.5μg/mL)作用2h誘導細胞炎癥。5dpf(受精d)時，用乳酸(50mM) (Macklin，中國)處理10h，并用乳酸(25mM)處理6h，以提高細胞的乳酸化水平。H₂O₂用(200μM)在5 dpf下處理斑馬魚2h，以增加體內活性氧水平，同時用25mM濃度處理細胞0.5h。

使用Viewpoint儀器(Viewpoint, Lyon, France)的Photomotor Response (PMR)模型對斑馬魚幼體(5dpf)的短期運動行為進行了評估。簡單地說，將斑馬魚幼魚置于48孔板中進行測試，每組10只幼魚。實驗流程為:30min黑暗，5min光照，5min黑暗，三個周期。儀器置于恒溫28.5℃的培養(yǎng)箱中。采用自動視頻跟蹤系統(tǒng)(ViewPoint, Lyon, France)監(jiān)測幼魚運動30 min，并用Zebralab 3.11軟件(ViewPoint, Lyon, France)記錄幼魚運動情況。

體視顯微鏡下觀察30hpf時的搖尾率(時間/1 min)、48hpf和72hpf時的心率(時間/20s)、96hpf時的體長(cm)和96hpf時的存活率。每次實驗大約使用30只斑馬魚。

用0.1 g/mL MS-222溶液(Sigma, E10521)麻醉Tg(lyz:EGFP)幼魚(5 dpf)。在體視顯微鏡下用葉片對尾鰭進行手術損傷。傷后3h，用熒光顯微鏡觀察尾鰭中性粒細胞的遷移情況，用ImageJ軟件(1.6.0版)分析中性粒細胞數量。每組共20尾斑馬魚。

斑馬魚Tg( lyz: EGFP)品系用0.1g/mL MS-222溶液(Sigma, E10521)麻醉，并在斑馬魚幼魚耳囊內注射約50nL LPS (0.2 μg/L, Sigma)。注射LPS 3h后，用熒光顯微鏡觀察中性粒細胞向耳小泡募集情況，用ImageJ軟件(1.6.0版)分析中性粒細胞數量。每個實驗組共選用斑馬魚幼魚20只。

DCFH-DA (Beyotime, China)用于檢測細胞和斑馬魚中ROS的產生。檢測細胞時，先將NIH/3T3細胞接種于12孔板，接種密度為2.5 × 10⁴個/孔。藥物處理后，細胞與約500 μL DCFH-DA (10μM)在37℃下孵育30 min。孵育后，用1倍PBS洗滌細胞2次，去除未穿透的DCFH-DA。然后使用多功能微孔板讀卡器(VICTOR Nivo, PerkinElmer, Waltham, MA, USA)在FITC檢測模式(488/525nm)下測量熒光，使用熒光顯微鏡(Carl Zeiss, Jena，德國)捕獲圖像。將斑馬魚幼魚與DCFH-DA (10μM)在28℃下孵育25 min，然后用PBS洗滌2次以去除未穿透的DCFH-DA。最后在熒光顯微鏡下采集圖像，使用ImageJ軟件(1.6.0版本)對幼魚的熒光強度進行定量分析。

使用乳酸測定試劑盒(Abbkine，中國武漢)測定斑馬魚幼魚和細胞的乳酸含量。簡而言之，經藥物處理后，共采集幼魚30只，收集到約5 × 10⁶個細胞。將樣品加入萃取液中，混合均勻，在12,000× g下離心10 min。將上清液置于565nm的分光光度計中測量吸光度。

小鼠巨噬細胞系(RAW264.7)購自Pricella(中國武漢)。RAW264.7細胞培養(yǎng)于α-MEM(Hyclone, Logan, UT, USA)添加10%胎牛血清(FBS;康源生物，天津，中國)，然后放置在細胞培養(yǎng)箱(5% CO₂，37℃)。所有實驗均采用3-7代細胞進行。

分析不同藥物治療后各組蛋白泌乳水平。藥物處理后，收集各組斑馬魚幼魚和細胞，離心，在RIPA緩沖液(Servicebio, Wuhan, China)中裂解，進行Western blotting。將收集的樣品煮沸5分鐘，在12.5% SDS-PAGE凝膠上電泳。用5%牛奶阻斷硝化纖維素膜，用抗H3K18la (1:1000, PTM-1406, PTMBIO)、組蛋白H3 (1:1000, PTM-7093, PTMBIO)或pan-Kla (1:1000, PTM-1401, PTMBIO)抗體孵育過夜。清洗后，切片用酶標二抗(Sangon, Shanghai, China)室溫孵育2小時，并用化學發(fā)光溶液成像。

結果

為了確定二甲雙胍治療斑馬魚幼魚的最佳濃度，我們將24hpf斑馬魚幼魚浸泡在含有不同濃度二甲雙胍的溶液中。通過連續(xù)監(jiān)測96hpf以上斑馬魚的存活率、心率、甩尾、體長和活動，我們評估了二甲雙胍對斑馬魚幼魚生長發(fā)育的影響。與對照組相比，50μM Met對斑馬魚幼魚的存活率(96hpf)、甩尾頻率(30hpf)、心率(24hpf、48hpf、72hpf)和體長(96hpf)均無顯著影響(圖1b-h)。在體內顯微鏡下，二甲雙胍處理后，幼魚的整體形態(tài)與對照組沒有顯著差異(圖1g)。此外，我們還利用行為探測器對斑馬魚幼魚進行了PMR實驗。與對照組相比，在光照和黑暗條件下，50μM Met對斑馬魚幼魚的活性沒有顯著影響(圖1i–l)。綜上所述，50 μM Met對斑馬魚幼體的基本生理功能和生長發(fā)育無顯著影響。

隨后，使用轉基因斑馬魚Tg（lyz: EGFP)用熒光中性粒細胞標記，建立兩種急性炎癥模型:尾鰭損傷和耳囊注射。我們通過體內成像評估二甲雙胍治療是否會影響中性粒細胞向炎癥部位的遷移。結果顯示，在尾鰭損傷模型中，二甲雙胍處理可顯著抑制中性粒細胞向損傷部位的遷移( 圖2a、b)。這在耳泡模型中也得到了類似的驗證( 圖2c, d)。促炎細胞因子是機體免疫細胞在炎癥反應中分泌的一組蛋白質。Tnf-α， il-1β， il-6和 cxcl8a都在這些因素之中。它們在免疫反應中起著至關重要的作用，通常用于評估體內的炎癥水平。每只幼魚微注射LPS后，用50μM二甲雙胍處理3h，提取RNA檢測細胞因子表達。結果顯示，與對照組相比，LPS處理組促炎細胞因子的表達顯著升高( 圖2e、h)。但與LPS組相比，二甲雙胍預處理組的表達明顯降低。在細胞實驗中，我們也檢測了基因的表達 Tnf-α， il-1β， il-6和 cxcl8a ( 圖2i,l)。與先前的研究結果一致，二甲雙胍降低了促炎細胞因子的水平，表明其對細胞內免疫的影響。

總之，我們證明了二甲雙胍通過下調中性粒細胞遷移和降低促炎細胞因子水平來減輕炎癥反應。

研究表明，二甲雙胍的抗炎作用可能與其阻斷線粒體DNA合成和激活AMPK信號通路有關。我們假設二甲雙胍可能會降低體內活性氧(ROS)的水平。在這項研究中，我們通過斑馬魚實驗和細胞分析探討了二甲雙胍對ROS水平的影響。首先，在斑馬魚實驗中，我們將斑馬魚暴露在過氧化氫中以誘導ROS的產生。然后，另一組斑馬魚用二甲雙胍治療，以評估其對活性氧水平的影響。結果顯示，二甲雙胍處理組，ROS水平顯著降低(圖3a、b)。我們還檢測了關鍵基因的表達，如 duox， sod1發(fā)現(xiàn)二甲雙胍顯著下調了這些基因( 圖3c–f)。這些基因在調節(jié)活性氧水平中起著關鍵作用，表明二甲雙胍有效地減弱了生物體的氧化應激反應。其次，通過細胞檢測，我們測量了二甲雙胍對ROS濃度的影響，并觀察到二甲雙胍顯著降低了細胞內ROS水平。我們研究了關鍵基因的表達譜，包括 duox, sod1, cat，在ROS調節(jié)中起關鍵作用。將細胞暴露于過氧化氫后，我們給予二甲雙胍并監(jiān)測其對這些基因表達的影響。值得注意的是，二甲雙胍處理顯著抑制了 duox(一種產生ROS的重要酶)，并下調抗氧化基因的表達，如 cat和 sod1．

這些結果進一步支持二甲雙胍在減少ROS介導的細胞損傷中的保護作用。通過這兩個角度的驗證，我們得出結論:二甲雙胍可以有效降低過氧化氫誘導的ROS水平。這些發(fā)現(xiàn)突出了二甲雙胍作為一種潛在的治療藥物減輕氧化應激相關疾病的潛力，并值得進一步研究其減輕氧化損傷的作用機制。

在我們之前的實驗中，我們測量了斑馬魚體內活性氧的水平以及相關基因的表達duox sod1,和 cat。研究結果表明，過氧化氫處理顯著提高了斑馬魚體內的活性氧水平，并導致 duox基因的表達。這一發(fā)現(xiàn)表明過氧化氫處理可能通過激活Duox復合物來增加活性氧的產生，從而導致細胞內氧化應激反應的增加。

在進一步的實驗中，我們故意增加細胞內活性氧的水平，以研究它們對中性粒細胞遷移和免疫功能的潛在影響。我們采用兩種急性炎癥模型，尾鰭損傷和耳石囊損傷來評估過氧化氫處理對中性粒細胞遷移的影響。令人驚訝的是，在活性氧濃度升高的條件下，中性粒細胞的遷移顯著增強( 圖4a–d)。此外，過氧化氫處理誘導這些促炎細胞因子的表達上調(Tnf-α， iL-1β， iL-6，和 cxcl8a） ( 圖4E-h)，免疫應答也增強。這一發(fā)現(xiàn)與之前活性氧水平升高和促炎因子表達上調的結果一致，提示過氧化氫可能通過上調活性氧水平和促炎因子表達來影響中性粒細胞遷移。然而，當我們引入二甲雙胍作為干預措施時，這種效果被顯著抑制。雖然活性氧水平仍然很高，但在二甲雙胍的影響下，中性粒細胞的遷移能力和免疫反應都比未治療組明顯減弱。在細胞實驗中，我們還評估了二甲雙胍對活性氧水平的影響。同樣，二甲雙胍顯著降低了促炎因子( 圖4i–l)。這些發(fā)現(xiàn)提示過氧化氫處理可能通過激活氧化應激反應誘導促炎因子的表達，導致炎癥反應，而二甲雙胍可以抑制這一現(xiàn)象。

在我們的研究中，我們對二甲雙胍的功能進行了深入的研究，特別是它在調節(jié)細胞乳酸生成中的作用。在斑馬魚實驗中，我們徹底檢查了乳酸含量和基因表達，如hdac3，pkma, gapdh．

結果表明，經二甲雙胍處理后，乳酸濃度顯著降低( 圖5a)，表明二甲雙胍對乳酸水平有調節(jié)作用。此外，我們觀察到hdac3、pkma和gapdh基因表達水平的變化，二甲雙胍治療下調了它們的表達(圖5b-d)。這些基因在乳酸代謝中起著至關重要的作用，它們的下調暗示著對乳酸代謝率的潛在影響。這些發(fā)現(xiàn)提示二甲雙胍可能通過影響這些乳酸酶相關基因的表達來調節(jié)乳酸代謝。在蛋白水平上，我們檢測了斑馬魚組蛋白的泌乳水平，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍顯著下調了H3組蛋白的泌乳修飾，尤其是H3K18位點( 圖5e–g)。在細胞實驗中，我們還測量了乳酸水平和基因表達，如 hdac3, pkma, gapdh。與斑馬魚實驗一樣，二甲雙胍處理導致細胞內乳酸濃度顯著降低，表明其對細胞乳酸代謝的影響( 圖5h)。此外， hdac3, pkma, gapdh也改變了( 圖5i–k)。這些結果支持二甲雙胍通過調節(jié)乳酸酶相關基因影響細胞內組蛋白乳酸化的觀點。結合斑馬魚和細胞實驗的結果，我們得出結論，二甲雙胍影響斑馬魚/免疫細胞中乳酸酶相關基因，并下調組蛋白乳酸化。

這些發(fā)現(xiàn)為二甲雙胍調節(jié)新陳代謝的機制提供了重要的見解。

在我們之前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對降低組蛋白乳酸化有顯著的作用。基于這一發(fā)現(xiàn)，我們進一步探討了乳酸對乳酸化和H3K18乳酸化的影響，并考察了二甲雙胍在這一背景下的作用。Western blot結果清楚地顯示，與Con組相比，乳酸組總體乳酸化水平和H3K18乳酸化水平顯著升高(圖6a-c)。然而，當乳酸和二甲雙胍聯(lián)合使用時，乳酸誘導的上調被有效抑制。此外，乳酸顯著提高了 pkma和 gapdh基因( 圖6d, e)。然而，在同時使用乳酸和二甲雙胍的組中，這些基因的表達明顯受到抑制，進一步證明了二甲雙胍調節(jié)乳酸化修飾的能力。關于活性氧，我們注意到乳酸不僅增加了斑馬魚體內活性氧的產生( 圖6f,g)，也顯著上調氧化應激相關基因的表達 duox和 sod1。這些結果表明，乳酸可能通過激活氧化應激途徑來調節(jié)活性氧的產生。最后，我們采用尾鰭損傷和耳石囊損傷兩種急性炎癥模型，研究乳酸處理對中性粒細胞遷移的影響。我們觀察到，在斑馬魚的乳酸處理后，無論是割尾還是耳石囊損傷實驗中，乳酸組均表現(xiàn)出中性粒細胞的顯著增加。二甲雙胍的加入削弱了中性粒細胞的遷移，從而減少了體內的炎癥反應( 圖6j-q)。這些發(fā)現(xiàn)與之前活性氧水平升高的研究結果一致，表明乳酸可能通過上調活性氧水平來影響中性粒細胞的遷移行為。

總的來說，我們的研究結果表明，乳酸通過提高活性氧的水平來影響中性粒細胞的遷移。二甲雙胍可減輕乳酸升高引起的氧化應激和炎癥。這些發(fā)現(xiàn)為乳酸鹽在免疫調節(jié)和炎癥中的作用提供了重要的見解。盡管如此，需要進一步的研究來闡明乳酸和活性氧之間的調節(jié)相互作用，并發(fā)掘其在治療炎癥相關疾病中的潛在應用。

總之，我們的研究強調過氧化氫通過上調活性氧水平來影響中性粒細胞的遷移，并可能在此過程中誘導炎癥反應。這為深入了解氧化應激在免疫調節(jié)和炎癥過程中的作用提供了重要線索。這些發(fā)現(xiàn)清楚地表明，雖然活性氧可以調節(jié)中性粒細胞的遷移和免疫功能，但二甲雙胍具有潛在的調節(jié)作用，可以有效減輕活性氧過量產生的生物學效應。這一發(fā)現(xiàn)為二甲雙胍在細胞免疫調節(jié)中的潛在應用提供了新的見解。然而，二甲雙胍與活性氧之間的調節(jié)機制，以及其在炎癥相關疾病中的潛在治療價值，仍需要進一步的研究來闡明。我們的研究為該領域提供了有價值的信息，為今后相關領域的研究奠定了基礎。

我們的研究提供了對二甲雙胍更細致入微的理解，二甲雙胍通常以其抗糖尿病能力而聞名，并表明其作為一種多功能治療工具的潛力。具體來說，我們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過H3K18乳酸化/ROS軸調節(jié)炎癥，開辟了一條令人興奮的新研究路線。這種表觀遺傳控制機制為針對以未抑制ROS和炎癥為典型的疾病的新療法提供了有希望的途徑。

雖然二甲雙胍的抗炎和抗氧化作用已被廣泛證實，但其潛在的分子機制仍然復雜且具有挑戰(zhàn)性。最近的研究發(fā)現(xiàn)，PEN2是二甲雙胍的直接分子靶點，闡明了分子相互作用介導的溶酶體途徑和AMPK的特異性激活。這一澄清強調了ampk相關通路在二甲雙胍多種功能中的關鍵作用，包括葡萄糖降低、延長壽命和抗衰老作用。此外，二甲雙胍的抗炎作用也逐漸受到重視。研究表明二甲雙胍可以顯著降低il-1β和 il-6但不抑制炎癥通路NF-κB的激活。在免疫調節(jié)方面，二甲雙胍已被證明可能調節(jié)人體內的免疫活性，包括抑制t細胞介導的免疫反應。此外，二甲雙胍通過保守的PMK-1/p38 MAPK通路促進小鼠先天免疫。我們的研究結果與這些觀察結果一致，因為我們也證實了二甲雙胍治療斑馬魚的促炎因子(TNF-α，IL-1β，IL-6和IL-8)的減少。這些發(fā)現(xiàn)與先前關于二甲雙胍抗炎作用的研究一致(Jing et al.， 2018;Xian et al.， 2021)，進一步證實了二甲雙胍在抑制炎癥反應中的作用。

二甲雙胍調控活性氧的多種作用機制引起了廣泛關注。研究表明，二甲雙胍可以通過多種途徑調節(jié)ROS。值得注意的是，研究報告強調了二甲雙胍在NLRP3激活后減輕巨噬細胞線粒體ROS (mtROS)積累的能力。因此，二甲雙胍已被證實通過激活AMPK通路或直接影響線粒體來減少ROS的產生。與這些發(fā)現(xiàn)一致，我們的研究結果與Sekar等人的研究結果一致，他們證明了過氧化氫在斑馬魚和巨噬細胞中誘導的高ROS生成顯著減少。這一發(fā)現(xiàn)進一步鞏固了對二甲雙胍在調節(jié)ROS水平方面的有效性的理解，為揭示其調節(jié)細胞活動能力的其他細節(jié)提供了關鍵線索。

ROS在中性粒細胞功能的調節(jié)中起著關鍵作用。早期研究表明，ROS水平的增加會引發(fā)一系列細胞反應，包括中性粒細胞的遷移。此外，氧化應激升高可能引起炎癥微環(huán)境的改變，破壞組織酸堿平衡。值得注意的是，我們的研究表明，當身體處于炎癥狀態(tài)時，二甲雙胍的添加會導致乳酸水平的降低。研究表明，高濃度乳酸可使免疫細胞進入免疫抑制狀態(tài)，影響炎癥調節(jié)。乳酸也可能通過調節(jié)細胞信號通路如NF-κB通路影響炎癥介質的表達水平。隨著乳酸濃度的增加，體內的乳酸化水平也會增加。先前的研究表明H3K18乳酸化與某些細胞應激反應有關。然而，我們的研究清楚地證明了乳酸和活性氧水平之間的關系。我們的數據進一步證實了ROS在炎癥中的核心作用，并將ROS與H3K18乳酸化聯(lián)系起來，揭示了一個復雜的反饋回路，其中細微的分子變化深刻影響細胞行為和整體健康。這一發(fā)現(xiàn)不僅擴大了我們對活性氧與代謝產物之間相互作用的理解，而且為更深入地理解炎癥調節(jié)的分子機制提供了新的視角。

有趣的是，我們的研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以降低組蛋白H3K18和乳酸化基因的表達，表明二甲雙胍可以降低乳酸化水平。這是一項新發(fā)現(xiàn)，之前沒有文獻報道二甲雙胍會影響乳酸化，這為深入研究二甲雙胍抗炎作用的分子機制開辟了新的途徑。更重要的是，我們的研究揭示了乳酸化和活性氧的產生之間的潛在聯(lián)系。我們觀察到乳酸的添加可以增加ROS水平，隨后影響中性粒細胞遷移，而二甲雙胍可以減輕這種影響。這一發(fā)現(xiàn)表明，乳酸化可能通過影響ROS的產生來影響中性粒細胞的功能，二甲雙胍可能通過調節(jié)這一過程發(fā)揮抗炎作用。最后，我們的工作表明，過氧化氫處理提高了斑馬魚的促炎因子表達，放大了中性粒細胞的遷移，并強調了ROS在炎癥中的關鍵作用。

總之，隨著我們繼續(xù)解開免疫、炎癥和代謝之間復雜的相互作用，二甲雙胍等影響這些途徑的藥物可能成為新治療方法的基石。未來的工作應該探索H3K18乙?；拇_切機制和潛在應用，從而豐富這一新興的研究領域。

綜上所述，二甲雙胍通過抑制組蛋白(H3K18)乳酸化，導致隨后的活性氧(ROS)水平下降，有效地減少斑馬魚炎癥模型中的中性粒細胞募集。組蛋白乳酸化和ROS生成之間的直接聯(lián)系揭示了有希望的抗炎靶點，強調了二甲雙胍在免疫相關疾病中的潛在治療意義。

原文地址：https://www.mdpi.com/2076-3921/13/2/176

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