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雜志：Ecotoxicology And Environmental Safety

影響因子：6.8（2022）

年份：2023

通訊作者：Wenzhu Wu , Guixiang Ji

摘要

帕羅西?。≒RX）是一種廣泛存在于自然環(huán)境中的常見抗抑郁藥物。在過去的幾十年里，許多研究都集中在PRX對抑郁癥的有益作用上，但其毒性特性和潛在的機制尚不清楚。在這項研究中，斑馬魚胚胎從受精后4到120小時（hpf）暴露于1.0、5.0、10和20 mg/L PRX表明，PRX暴露在斑馬魚胚胎造成不利影響，包括減少體長、血流速度、心臟頻率、心輸出量和增加爆發(fā)活動和心房面積。同時，用Tg（myl7：EGFP）和Tg（lyz：DsRed）轉(zhuǎn)基因斑馬魚檢測PRX的心臟毒性和炎癥反應(yīng)。此外，PRX刺激后，心臟發(fā)育相關(guān)基因（vmhc、amhc、amhc、hand2、nkx2.5、ta、tbx6、tbx16和tbx20）和炎癥基因（IL-10、IL-1β、IL-8和TNF-α）表達上調(diào)。此外，阿司匹林還被用于緩解PRX誘導(dǎo)的心臟發(fā)育障礙。總之，我們的研究證實了PRX誘導(dǎo)斑馬魚幼魚的炎癥相關(guān)心臟毒性。同時，本研究表明了PRX對水生生物的毒性作用，并為PRX的環(huán)境安全提供了依據(jù)。

關(guān)鍵詞：帕羅西??；斑馬魚；心臟毒性；炎癥反應(yīng)

引言

帕羅西?。≒RX）是一種由葛蘭素史克公司（GSK）于1991年發(fā)明，被廣泛使用的抗抑郁藥物，近30年來也被用于治療強迫癥（OCD）、社交焦慮癥（SAD）。PRX作為一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），通過阻斷5-HT轉(zhuǎn)運體（SERT）來增加5-HT水平，與過去20年廣泛使用的三環(huán)類藥物相比，具有更低的生物毒性。PRX被廣泛用于精神疾病，包括抑郁、焦慮障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。約97 %的PRX通過尿液排出，因此PRX及其代謝物很容易排入污水處理系統(tǒng)。因此，PRX廣泛存在于自然環(huán)境中（主要是在地表水中）。

目前，藥物殘留正在成為水生環(huán)境的主要污染途徑。加拿大一家制藥廠的一項研究顯示，直接污水排放的PRX濃度高達3380 ng/L。另一項研究表明，加拿大下游河流（約17公里）污水處理廠的PRX濃度低于0.1 μg/L。意大利北部的一項研究顯示，在醫(yī)院附近、污水處理廠（WWTP）和遠(yuǎn)離醫(yī)院的其他廢水中的PRX濃度分別為0.067、0.041、0.013 μg/L。

研究了PRX在水生生物中的多種毒性作用。Maria·安東諾普盧等人先前的研究表明，在環(huán)境相關(guān)濃度（約0.067 μg/L）下，PRX可對藻類物種產(chǎn)生毒性作用，而另一項研究證實，PRX的大水蚤（一種水生模式生物）的EC50約為6.24 mg/L。在嚙齒類動物中，有三種類型的5-HT SSRIs（包括PRX）可以顯著降低大鼠的心率；在藻類和細(xì)胞中也顯示了類似的毒性作用。然而，迄今為止，魚類體內(nèi)的毒性信息還很少。研究表明，抗抑郁藥物的使用與心血管疾病呈正相關(guān)。值得注意的是，炎癥反應(yīng)是過去幾十年來最顯著的毒性作用之一（特別是在急性毒性方面）。因此，深入解讀PRX誘導(dǎo)炎癥的機制是至關(guān)重要的。斑馬魚與人類具有70 %的遺傳相似性，被廣泛用于水生環(huán)境污染物的毒理學(xué)評價。此外，我們還利用Tg（myl7：EGFP）和Tg（lyz：DsRed）轉(zhuǎn)基因斑馬魚幼魚來研究PRX的心臟毒性和炎癥反應(yīng)。在機制上，我們在轉(zhuǎn)基因斑馬魚幼蟲中檢測了心臟發(fā)育相關(guān)和炎癥基因的表達，阿司匹林靶向通過炎癥改善PRX誘導(dǎo)的心臟發(fā)育障礙的保護作用強烈支持。

材料和方法

帕羅西?。≒RX）（純度：97 %，CAS：61869-08-7）購自上海Acmec生化公司，二甲亞砜（DMSO）購自Sigma-Aldrich公司。用DMSO稀釋PRX，DMSO濃度低于0.1 %（v：v）。乙酰水楊酸（阿司匹林）購自MACKLIN（純度：99 %，CAS：50-78-2）。阿司匹林的濃度（10 μM）的選擇是基于Wang等人（2021）的研究。TRIzol、反向試劑試劑盒和SYBR-GREEN RT-PCR試劑盒均購自Takala（Takala，大連，中國）。

斑馬魚繁殖和產(chǎn)卵

本研究中使用的轉(zhuǎn)基因斑馬魚Tg（myl7：EGFP）、Tg（lyz：DsRed）和野生型斑馬魚（TU菌株）均來自中國科學(xué)院水文生物學(xué)研究所。選擇4個月大的轉(zhuǎn)基因和野生型斑馬魚提供胚胎。所有實驗均按照《中國實驗動物護理和使用指南》和南京環(huán)境科學(xué)研究所《實驗動物護理和使用指南》（IACUC-20,200,126）進行。健康的成年斑馬魚每天定期喂食兩次鹽水蝦。水溫保持在28 ± 1?C。照明時間為每天光照14小時，黑暗10小時。實驗前一天，將成雄和雌雄斑馬魚分別以2：1的比例放置在飼養(yǎng)箱中過夜。第二天早上6點30分，雄性和雌斑馬魚被刺激交配產(chǎn)卵。采集斑馬魚卵進行后續(xù)實驗。

暴露情況

為了研究PRX對孵化率、存活率和體長的毒性影響，4 hpf斑馬魚卵分別連續(xù)暴露于4種PRX濃度（1.0、5.0、10.0.0和20.0 mg/L）中5天。平行測試了溶劑對照（0.1% DMSO）。每個處理組和對照組有60個卵，分為3個重復(fù)。PRX溶液每天都在更新。在實驗中，每24 h用立體顯微鏡（尼康，SMZ18，日本）記錄孵化率和死亡率。在72 hpf時，通過EthoVision?XT（Noldus信息技術(shù)公司，瓦赫寧根，荷蘭）測量體長。

斑馬魚幼魚運動、心功能指標(biāo)及血流速度的檢測

選擇10個斑馬魚胚胎，用PRX或不用PRX處理。然后在24 hpf檢測斑馬魚胚胎的胎體運動。使用EthoVision?XT（諾爾德斯信息技術(shù)公司，瓦赫寧根，荷蘭）在72 hpf評估幼魚的心跳和血流速度。從1 min視頻文件中找到心室舒張末期和心室收縮末期。在圖中測量心室長軸(a)和短軸(b)。心室體積采用橢球形公式測量：V = 4 π/3×（a /2）×（b /2）2，心搏出量=V舒張-V收縮期，心輸出量=心搏出量×心率，射血分?jǐn)?shù)=V（舒張-收縮期）/V舒張期。在每個實驗中，一組放置10只斑馬魚。每個實驗至少重復(fù)三次，以確?？煽啃?。

轉(zhuǎn)基因斑馬魚檢測

使用立體顯微鏡（尼康，SMZ18，日本）在PRX和阿司匹林治療后72h分析轉(zhuǎn)基因斑馬魚Tg（myl7：EGFP）（n=10）（標(biāo)記心肌細(xì)胞）和RFP表達強度（lyz：DsRed）（n=10）（標(biāo)記中性粒細(xì)胞粒細(xì)胞）的GFP表達強度。然后使用Image J軟件（馬里蘭州貝塞斯達，馬里蘭州）測量兩只轉(zhuǎn)基因斑馬魚（n = 10）的相對熒光強度。每個實驗至少重復(fù)三次。

實時RT-PCR（qRT-PCR）

每組收集30只斑馬魚幼魚，用Trizol按照制造商的說明提取總RNA?？俁NA濃度用納米滴分光光度計檢測。然后，應(yīng)用SYBR Green PCR試劑盒（Takara，大連，中國）進行qPCR。以β-actin作為內(nèi)參基因，所有數(shù)據(jù)均采用2?ΔΔcT法進行分析。每個實驗至少重復(fù)三次。

統(tǒng)計分析

所有實驗均重復(fù)三次，以保證實驗的可靠性。統(tǒng)計學(xué)差異采用單因素方差分析和Dunnett多重比較（平均SEM±SEM）。所有統(tǒng)計分析均采用GraphPad Prism軟件（8.0版）和SPSS軟件（25.0版）進行。P<為0.05，視為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

PRX誘導(dǎo)了斑馬魚幼魚的急性毒性

為了評估PRX對斑馬魚幼魚的急性毒性，我們檢測了PRX處理后的孵化率、存活率和體長。如圖1所示，在3dpf時與對照組相比，1、5、10、20 mg/L PRX暴露組的體長分別顯著降低了96 %、95 %、92 %和92%（圖1A、B），在20mg/L處理組中，96 hpf的存活率顯著降低了43.33 %。而在120 hpf中，PRX在10 mg/L組時引起了顯著差異，存活率降低了56.67%（圖1 C）。在孵化率方面，PRX暴露并沒有引起明顯的變化（圖1 D）。綜上所述，PRX急性暴露降低了斑馬魚幼魚的體長和存活率。因此，PRX誘導(dǎo)了斑馬魚幼魚的一般發(fā)育毒性作用。

圖1 PRX對斑馬魚幼魚體長和存活率的影響。 (A)3dpf斑馬魚的典型體長圖。(B)體長統(tǒng)計圖（與對照組比較*** P < 0.001，**** P < 0.0001）。(C)存活率后24、48、72、96和120 hpf斑馬魚幼魚（96 hpf與對照組比較*** P < 0.001，120hpf與對照組比較**P < 0.01，***P<0.0001）。(D) 48、72和96 hpf斑馬魚幼魚在PRX暴露后的孵化率。每組n=10。

PRX誘導(dǎo)斑馬魚幼魚心功能障礙

與對照組相比，PRX可分別顯著提高1、5、10和20 mg/L PRX暴露組斑馬魚胚胎的24 hpf爆發(fā)活性（圖2A，C）。然而，5、10和20 mg/ L PRX治療組的心跳活動和心跳頻率降低（圖2B、D），且呈劑量依賴性。72 hpf斑馬魚在5、10和20 mg/L PRX處理組的背動脈（DA）血流活動（紅色圓圈標(biāo)記）也分別降低（圖2 E）。同時檢測每搏量、心輸出量和射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)。如圖2f所示，5、10、20 mg/L PRX暴露組的心排血量明顯降低。總的來說，PRX暴露增強了斑馬魚幼魚的胎兒運動，降低了心跳頻率、血流活動和心輸出量。

由于PRX暴露有助于斑馬魚幼魚的心跳和血流速度的降低，因此我們檢測了PRX引起的心臟毒性。在這里，我們用標(biāo)記心肌細(xì)胞特異性表達基因的轉(zhuǎn)基因斑馬魚Tg（myl7：EGFP）來標(biāo)記斑馬魚的心臟。暴露72 hpf PRX后，測量斑馬魚心臟心室面積（圖3a白色箭頭）、心房面積（圖3A紅色箭頭）和動脈球竇（SV-BA）距離。結(jié)果顯示，與對照組相比，20 mg/L PRX暴露組的心房面積顯著增加（約210%）（圖2A、B），同樣，5、10和20 mg/L PRX治療組的SV-BA距離顯著增加（分別約為119 %、115 %和110%）（圖2A、C）。這些結(jié)果表明，PRX誘導(dǎo)了斑馬魚幼魚的心功能障礙。暴露72 hpf PRX后，測量斑馬魚心臟心室面積（圖3a白色箭頭）、心房面積（圖3A紅色箭頭）和動脈球竇（SV-BA）距離。結(jié)果顯示，與對照組相比，20 mg/L PRX暴露組的心房面積顯著增加（約210%）（圖2A、B），同樣，5、10和20 mg/L PRX治療組的SV-BA距離顯著增加（分別約為119 %、115 %和110%）（圖2A、C）。這些結(jié)果表明，PRX誘導(dǎo)了斑馬魚幼魚的心功能障礙。

圖2 PRX暴露對斑馬魚幼魚突發(fā)活性和心功能指數(shù)的影響。(A)在24 hpf中，PRX治療后胎兒運動的典型圖。(B) 在3 dpf中，PRX治療后的典型心跳圖。(C) 幼魚運動統(tǒng)計圖。(D )心跳的統(tǒng)計圖。(E) 斑馬魚DA血管的流量活動統(tǒng)計圖。(F) 每博量量、心輸出量和射血分?jǐn)?shù)統(tǒng)計圖（與對照組比較*P < 0.05，**P <0.01，*** P <0.001，**** P < 0.0001）。每一組n=10。

圖3 PRX暴露誘導(dǎo)了Tg（myl7：EGFP）轉(zhuǎn)基因斑馬魚的心臟毒性。(A)  PRX暴露后Tg（myl7：EGFP）轉(zhuǎn)基因斑馬魚的典型形象（V：白色箭頭心室；A：紅色箭頭心房）。(B) 心房面積和心室面積統(tǒng)計圖。(C) SV-BA距離統(tǒng)計圖（與對照比較*P <0.05，**P 0.01）。每一組n=10。

PRX提高了斑馬魚幼魚心臟發(fā)育和炎癥基因水平

為了進一步分析PRX介導(dǎo)的心臟毒性的潛在毒性機制，我們檢測了PRX暴露后的炎癥相關(guān)基因和心臟發(fā)育相關(guān)基因。結(jié)果顯示，炎癥相關(guān)基因，包括白細(xì)胞介素-10（IL-10）、白細(xì)胞介素-1-（IL-1β）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）和腫瘤壞死因子（TNF-α）顯著增加（圖4A)，同時，心臟發(fā)育相關(guān)基因如心室肌凝蛋白重鏈（vmhc）、心房肌凝蛋白重鏈（amhc）、心臟和神經(jīng)嵴衍生物表達2（手2）、NK2同源盒5（nkx2.5）、近距離同源物a（ta）、T-box 6、T-box 6（tbx6）、T-box16）（tbx16）和T-box 20（tbx20）增加（圖4B)。這些結(jié)果揭示了PRX的潛在機制，即心臟發(fā)育和炎癥基因的增加。

圖4 PRX對炎癥和心臟發(fā)育基因表達的影響。(A)PRX處理后炎癥相關(guān)基因IL-10、IL-1β、IL-8、TNF-α的基因表達。(B) RX處理后心臟發(fā)育基因vmhc，amhc，hand2，nkx2.5，ta，tbx6，tbx16和tbx20表達。（與對照組比較*P < 0.05，**P < 0.01，*** P < 0.001，**** P < 0.0001）。

阿司匹林在基因水平上減弱了PRX誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和心臟發(fā)育障礙

為了研究炎癥反應(yīng)在PRX誘導(dǎo)的心臟毒性中的潛在作用，我們使用一個經(jīng)典的非甾體抗炎藥（NSAID）阿司匹林來研究抑制炎癥反應(yīng)是否能部分挽救PRX誘導(dǎo)的心臟毒性。與預(yù)期的一樣，與PRX組相比，阿司匹林治療顯著降低了IL-10、IL-1β、IL-8和TNF-α等炎癥基因的表達（圖5A），同時心臟發(fā)育相關(guān)基因vmhc、amhc、hand2、nkx2.5、ta、tbx6、tbx16和tbx20也明顯降低（圖5B）。為了支持PRX介導(dǎo)的惡化效應(yīng)，我們將轉(zhuǎn)基因斑馬魚Tg（myl7：EGFP）和Tg（lyz：DsRed）雜交，以標(biāo)記斑馬魚幼魚的心臟炎癥。結(jié)果表明，和對照組相比20 mg/L PRX暴露后，lyz陽性斑點明顯增加，而PRX+阿司匹林組的效果明顯減弱。PRX組共定位斑點增加，而PRX+阿司匹林組明顯降低。此外，阿司匹林顯著減輕了PRX誘導(dǎo)的異常心臟形態(tài)（心臟面積和SV-BA距離）。這些結(jié)果表明，阿司匹林可改善PRX引起的炎癥反應(yīng)和心臟發(fā)育障礙。圖6。

圖5 阿司匹林對PRX誘導(dǎo)的炎癥和心臟發(fā)育基因表達的影響。(A)PRX和阿司匹林治療后炎癥相關(guān)基因IL-10、IL-1β、IL-8和TNF-α的基因表達。(B)PRX和阿司匹林暴露后心臟發(fā)育基因vmhc、amhc、hand2、nkx2.5、ta、PRX 6、tbx16和tbx20（與對照組相比*P<0.05，**P<0.001，***P<0.001，****P<0.0001；與PRX組相比# P <0.005，##P<0.01，####P<0.0001）。

圖6 阿司匹林對PRX致心肌肥厚的影響。(A)暴露于myl7和lyz雙熒光染色斑馬魚（V：白色箭頭心室；A：紅色箭頭心房）。(B) lyz任意單位和myl7-lyz共氧化斑點的統(tǒng)計圖。(C)心房面積和心室面積統(tǒng)計圖。(D)SV-BA距離統(tǒng)計圖（與對照組比較*P < 0.05，**P <0.01；與PRX組比較# P <0.05）。每一組n=10。

阿司匹林可減弱胎兒運動，恢復(fù)PRX引起的心功能障礙

如圖7所示，PRX暴露組的24 hpf突發(fā)活性顯著增加，而阿司匹林處理后的突發(fā)活性顯著降低（圖7 A，C）。此外，PRX治療組的心跳活動降低，但在阿司匹林后恢復(fù)（圖7 B）。PRX治療組心跳頻率明顯降低（圖7 D），而PRX+阿司匹林暴露組心率頻率明顯升高。在心功能評估方面，PRX組的心排血量明顯降低，而阿司匹林治療可部分挽救（圖7 E）?？偟膩碚f，阿司匹林暴露恢復(fù)了斑馬魚幼魚運動的增加，而降低了心跳頻率和心輸出量。

圖7 阿司匹林對PRX誘發(fā)突發(fā)活動和心功能指數(shù)紊亂的影響。(A)在24 hpf中，PRX和阿司匹林治療后胎兒運動的典型特征。(B)在3 dpf中，PRX和阿司匹林治療后的典型心跳圖。(C)胎兒運動統(tǒng)計圖。(D)心跳的統(tǒng)計圖。(E)心輸出量統(tǒng)計圖（與對照組比較*P < 0.05，**P <0.01，與PRX組比較# P < 0.05，## P <0.01）。每一組n=10。

討論

如今，隨著生存壓力的增加，精神疾病的發(fā)病率也在逐年上升。根據(jù)世衛(wèi)組織的《2022年世界精神健康報告》，截至2019年，約有10億人患有精神健康問題。因此，精神藥物被廣泛用于精神疾病。SSRIs是治療抑郁癥中使用最廣泛的精神類藥物。QTc延長和長期使用氟西汀與房顫和心動過緩相關(guān)。值得注意的是，PRX正在成為臨床治療中主要的精神藥物之一，并逐漸擴散到環(huán)境中，從而在水生生態(tài)系統(tǒng)中積累。然而，PRX在水生生物中的毒性作用和作用機制尚不清楚。因此，在本研究中，PRX暴露首次通過炎癥反應(yīng)導(dǎo)致斑馬魚幼魚的心臟毒性。用轉(zhuǎn)基因斑馬魚（分別標(biāo)記的心肌細(xì)胞和中性粒細(xì)胞粒細(xì)胞）來驗證斑馬魚幼魚的炎癥反應(yīng)和心臟毒性之間的因果關(guān)系。為了進一步證明這種偶然的關(guān)系，我們使用抗炎藥物阿司匹林來減弱炎癥相關(guān)的毒性作用。與預(yù)期的一樣，經(jīng)阿司匹林治療后，心率、心輸出量得到恢復(fù)，同時，炎癥和心臟發(fā)育相關(guān)基因顯著降低。我們的研究結(jié)果得到了Al-Taher等人的研究的有力支持，即甲氨蝶呤誘導(dǎo)的心臟毒性作用，其中TNF-α相關(guān)的炎癥信號通路在心臟毒性中起關(guān)鍵作用。另一種炎癥相關(guān)信號通路，toll樣受體信號通路在心肌梗死中也起著關(guān)鍵作用。

其他研究也證實了炎癥反應(yīng)在心臟功能中的關(guān)鍵作用。例如，炎癥反應(yīng)對心肌損傷、修復(fù)和重塑至關(guān)重要。先前的研究也證實了炎癥反應(yīng)在非缺血性心臟病中的關(guān)鍵作用。

心房、心室面積和SV-BA距離是心臟毒性的關(guān)鍵指標(biāo)。我們的研究表明，PRX組的SV-BA距離顯著增加，這與馬晉澤等人的研究一致，即吡達濱誘導(dǎo)72 hpf幼蟲斑馬魚心臟形態(tài)增大，構(gòu)成了吡達濱心臟毒性的特征特性。與我們的研究結(jié)果類似，氯氮平（CLZ），一種非典型的抗精神病藥物，可以增加SV-BA的距離，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。此外，PRX引起的心排血量減少與另一個結(jié)果相似，表明心力衰竭斑馬魚模型的心排血量減少。

炎癥與冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化等多種心血管疾病密切相關(guān)。夏塔雷拉等提出一氧化氮可損害微血管內(nèi)皮，其中炎癥引發(fā)心肌細(xì)胞功能障礙。心臟發(fā)育障礙也可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)。在斑馬魚胚胎發(fā)生過程中，一些基因在心臟發(fā)育中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。例如，hand 2對早期心肌分化和形態(tài)發(fā)生至關(guān)重要，Nkx2.5與心房間隔有關(guān)。在心臟發(fā)育方面，amhc編碼一個心房心肌細(xì)胞特異性表達的基因，而vmhc編碼一個心室心肌細(xì)胞特異性表達的基因。Tbx6、tbx16和tbx20是含有t-box的基因的成員，該基因在心血管發(fā)育和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，為了進一步探索PRX誘導(dǎo)的分子機制，我們采用qPCR在基因水平上驗證其心臟毒性。我們的結(jié)果表明，符合心臟表型PRX暴露后，炎癥相關(guān)基因（TNF-αIL-1βIL-8IL-10）和心臟發(fā)育相關(guān)基因（vmhc，amhc，hand2，nkx2.5，ta，tbx6，tbx16，tbx20）基因水平顯著增加，這些過程可以大大恢復(fù)阿司匹林。這些結(jié)果與Goswami等人的研究結(jié)果一致，其中炎癥因子IL-1β、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和TNF-α介導(dǎo)了心臟炎癥，證明了PRX介導(dǎo)的炎癥在心臟毒性作用中的重要性。

然而，PRX在心臟毒性反應(yīng)中復(fù)雜的毒性機制并不局限于炎癥，其他生物學(xué)機制（如氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和自噬）也可能參與了PRX的慢性暴露。例如，該研究表明，PRX誘導(dǎo)的人乳腺癌MCF-7細(xì)胞凋亡可歸因于MAPK依賴的活性氧（ROS）的產(chǎn)生。此外，低劑量的環(huán)境暴露可能更能代表人體的體外暴露。因此，進一步探索環(huán)境濃度的生物學(xué)機制具有必要的意義。由于本研究的急性毒性作用，今后探索PRX的慢性毒性作用仍至關(guān)重要。人體內(nèi)PRX的降解也是深入探索的必要條件。此外，其形態(tài)學(xué)與基因之間的分子機制和偶然性關(guān)系有待進一步研究。最后，還需要采用組學(xué)的方法來充分闡明PRX的毒性機制，找到PRX的靶點。因此，開發(fā)針對這些信號通路的藥物在未來可能更有意義。

原文：Paroxetine induced larva zebrafish cardiotoxicity through inflammation response.

詳細(xì)網(wǎng)址： https://doi.org/10.1016/j.ecoenv.2023.115096